В прошлый раз мы познакомились с общими понятиями о технологиях неинвазивного тестирования беременных, которые призваны облегчать диагностику и успокаивать будущих родителей. Теперь настало время углубиться в тему.

В начале прошлой статьи я упомянула, что основная цель НИПТа заключается в том, чтобы посмотреть, есть ли потенциальные патологии у будущего ребенка на хромосомах 13, 18 и 21. Три упомянутые патологии (Синдром Патау, синдром Эдвардса и синдром Дауна) являются базой, но не ограничивают весь спектр возможностей НИПТа.

Для начала давайте посмотрим на существующие на сегодняшний день в Эстонии тесты. Разные клиники предлагают разные тесты. Все тесты соответствуют высоким стандартам качества, поэтому выбор остается всегда за будущими родителями.

*Цены в таблице указаны как среднее по стране и могут варьироваться в зависимости от клиники, где вы делаете тест.

Прежде, чем мы перейдем к синдромам, я хотела бы осветить самый частый вопрос, который возник после прочтения прошлой статьи. Если сформулировать его в общем виде, то он будет звучать так: почему эти важные тесты не покрываются из государственной страховки, неужели государству не важно здоровье граждан? Простой ответ: конечно, важно. Я напомню, что тест очень новый, даже по меркам скоротечного 21-го века, впервые он появился в 2011 году. Все вышеупомянутые тесты прошли контроль качества, но было бы идеально, чтобы эти же тесты показали значимые результаты на уровне местной популяции. Это правило касается вообще всех новых технологий. Пока мы, ученые, только в теории можем предоставить данные о пользе и эффективности экономической составляющей той или иной технологии, дальше же нужно это доказать. Доказать это можно, проведя клинические исследования по всем международным стандартам. Это значит, что каждый тест проходит несколько клинических испытаний. Первые клинические испытания в стране производителя, а затем в каждой стране отдельно. Чем больше клинических испытаний, тем лучше, тем доверительнее тест. В случае генетических тестов такая практика оправдана еще и тем, что геномы у разных популяций могут отличаться.

Мы вроде бы все и схожи, можем давать потомство, но при этом незначительные различия в геномах могут давать искаженные результаты при тестировании.

Клинические испытания сами по себе занимают около 3-5 лет, но проведя их, государственные страховые компании могут уже брать тесты под свою опеку. По моим данным с конференций и практики, пока меньше пяти стран в мире смогли подвести неинвазивные тесты под государственное страхование. В нашей стране клинические испытания уже проводятся, так что будем надеяться, что скоро и мы пополним этот список.

Давайте теперь вернемся к табличке, и я расскажу про заболевания и синдромы. НИПТ применяется для тех синдромов или генетических мутаций, которые встречаются чаще всего и ведут к тяжелым, либо летальным последствиям. Ни один из синдромов не может быть излечен полностью современными средствами. Существует лечение, которое направлено на облегчение части симптомов. В других случаях возможна также система социальной поддержки и адаптации, чтобы люди с разными синдромами могли чувствовать себя полноценными членами общества. Я расскажу о синдромах и о том, как они выражаются, чтобы читатели могли легче ориентироваться в том, какой тест выбирать.

Трисомии

Буква «Т» перед цифрой, например Т13 или Т18 означает трисомию. Трисомия – это наличие дополнительной третьей хромосомы. В идеале, у каждого человека должно быть по две хромосомы из каждой пары, одна от мамы, другая от папы. Но иногда бывает так, что при делении клеток возникает дополнительная копия, что в итоге приносит много проблем. Я уверена, что такого рода мутации на слуху у многих читателей и многие в курсе последствий подобных мутаций.

Трисомия 13 или же синдром Патау случается с частотой 1:16 000. Риск этой мутации, как и в случае всех упомянутых трисомий, увеличивается незначительно с возрастом матери, хотя возраст не является главным фактором в этом случае. Для синдрома Патау характерны тяжелая умственная отсталость и физические нарушения во многих частях тела, которые выражены в дефектах сердца, аномалии головного или спинного мозга, очень маленьких или плохо развитых глазах, встречаются также лишние пальцы рук или ног, отверстие в губе, и слабый мышечный тонус. Из-за тяжелых врожденных пороков дети умирают в первые дни или недели своей жизни, только 5-10% могут прожить несколько лет.

Трисомия 18 или синдром Эдвардса случается с частотой 1:5 000 среди новорожденных, однако на самом деле частота гораздо выше, так как многие умирают еще в утробе и не доживают до момента рождения. Для трисомии 18 характерны задержка внутриутробного развития и низкий вес при рождении. Также характерной чертой являются нарушения развития сердца и других органов. Повреждения органов настолько сильны, что видны на УЗИ еще на ранних стадиях развития плода. Другие особенности трисомии 18 выражаются в маленькой голове неправильной формы с деформированными челюстью и ртом. Также как и с синдромом Патау, большинство детей умирают еще до рождения или в первые месяцы своей жизни. 5-10% детей с этим заболеванием могут прожить дольше одного года. В этом случае также присутствуют тяжелые нарушения интеллекта.

Тяжесть синдрома может варьироваться и зависит от количества клеток, которые имеют три копии хромосомы 18. Помните, в прошлой статье мы говорили о мозаицизме? Это тот самый случай, когда часть клеток в организме имеет нормальный генотип, то есть две хромосомы 18, а другая часть клеток имеет три хромосомы 18. Чем больше клеток с тройным набором, тем тяжелее последствия синдрома.

Трисомия 21 или синдром Дауна. Пожалуй, это самая известная хромосомная аномалия среди неспециалистов и, отчасти, поэтому она окружена множеством мифов относительно лечения. К сожалению, ни лекарствами, ни травами, ни, упаси Боже, молитвами, это заболевание вылечить невозможно. Синдром Дауна случается с частотой 1:800. Как и другие симптомы, риск синдрома Дауна увеличивается с возрастом матери, однако и молодые матери от этого не застрахованы.

Синдром Дауна – это пример тех болезней, которые имеют одинаковые или очень схожие симптомы, но могут иметь абсолютно разные причины.

Итак, большинство случаев синдрома Дауна происходят из-за появления дополнительной хромосомы в 21-й паре, и в основном, такой геном находится в каждой клетке организма. Только у маленького процента людей дополнительная хромосома 21 может находится в части клеток. В таком случае синдром называют мозаичным.

Реже, синдром Дауна случается из-за так называемых транслокаций. В этом случае часть хромосомы 21 прикрепляется к другой хромосоме в ходе формирования половых клеток, яйцеклеток и сперматозоидов родителей, или на очень ранних стадиях развития эмбриона. В итоге, у человека с таким генетическим вариантом имеется обычная пара хромосомы 21 и дополнительный материал дополнительной 21-й хромосомы прикрепленный к другой хромосоме.

Синдром Дауна не такой разрушительный по сравнению с другими симптомами, однако и он несет в себе множество неприятных проявлений. Прежде всего, этот синдром связывают с проявлениями умственной отсталости, от мягкой до умеренной, характерными лицевыми признаками и слабым мышечным тонусом в младенчестве. Также люди с синдромом имеют ряд врожденных эффектов, в 50% случаях рождаются с пороком сердца, реже с нарушениями пищеварительного тракта. У 15% людей с синдромом также неполноценно функционирует щитовидная железа. Очень часто также присутствуют проблемы со слухом и зрением. Кроме того, существует повышенный риск развития лейкоза.

Самым ярким симптомом синдрома Дауна является задержка в развитии и проблемы с речевым аппаратом и слухом. Речь, как правило, развивается позже и медленнее, чем у детей без синдрома. Поведенческие проблемы могут включать в себя проблемы с вниманием, навязчивое поведение, упрямство или истерики. Однако только у небольшого процента людей с синдромом Дауна диагностируются расстройства аутистического спектра, которые влияют на общение и социальное взаимодействие.

Также замечено, что у людей, страдающих синдромом Дауна, часто возрастное снижение когнитивных способностей наступает в более раннем возрасте, обычно начиная с 50 лет. Синдром Дауна связан с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Например, в США эта болезнь развивается приблизительно у 50% людей с синдромом Дауна. Как видно из вышесказанного, синдром Дауна не является летальным или очень тяжелым, как в случае двух других синдромов, однако и этот синдром входит в список обязательных к тестированию во время беременности.

Все НИПТ тесты предлагают тестирование на три вышеописанных синдрома. Другие тесты включают и дополнительные опции. Часть из тестируемых мутаций являются тяжелыми или летальными, другие же мутации могут иметь относительно мягкие последствия. Моя цель – кратко познакомить вас с мутациями, риски которых можно оценить в различных НИПТ тестах, чтобы каждый мог лучше понять, какой тест для вас предпочтительнее.

Моносомии

В табличке у нескольких фирм встречается и такой фактор риска, как моносомия. Моносомия – это обратное явление трисомии. Если в норме иметь две хромосомы в одной паре, то в случае моносомии вторая хромосома из пары пропадает и остается только одна. Эффект моносомии для плода гораздо сильнее, чем при трисомии. Если моносомия происходит на неполовых хромосомах, то практически в 100% мы имеем дело с летальным исходом, то есть плод не выживает и не доживает до рождения. В табличке указана моносомия Х: это означает синдром, при котором теряется одна Х хромосома. Такое явление может встречаться как у мужчин, так и у женщин. Интересно, что для женщин потеря одной Х хромосомы сказывается в разы сильнее, чем для мужчин. При этом, в обоих случаях потеря Х хромосомы не является летальной, то есть плод выживает, а взрослый человек способен дожить до преклонных лет.

В табличке вы также можете увидеть такой пункт как «Анеуплоидии половых хромосом» – это общее название для изменения числа половых хромосом в большую или меньшую сторону от нормы. Трисомии и моносомии являются также анеуплоидиями. К анеуплоидиям половых хромосом, на которые тестируют при НИПТе, относятся как синдромы с летальным исходом, так и те, которые не вызывают фенотипичных изменений. Если в случае описанных выше синдромов их риск повышается с возрастом матери, то для анеуплоидий риск возникновения одинаков в любом возрасте.

Чаще всего встречаются следующие отклонения, на которые производят тестирование:

• 45,X – синдром Тернера. Cлучается с частотой 1:2000. По оценкам на сегодняшний день, около 66% случаев заканчиваются спонтанным прерыванием беременности.
• 47,XYYcиндром. Cлучается с частотой 1:1000. В основном, плод выживает, однако смертность при таком синдроме повышена с коэффициентом риска 3.6 (95% CI: 2.6-5.1), что соответствует среднему снижению ожидаемой продолжительности жизни на 12,4 лет. Увеличенная смертность происходит из-за онкологических, пульмонологических и неврологических заболеваний.
• 47,XXY – синдром Клайнфельтера. Вариант XXY происходит у 1:1000 мальчиков, его более редкая форма 48,ХХХY диагностируется в 1:170000-1:50000 случаев. Выживаемость у таких детей очень хорошая и при необходимом лечении может соответствовать средней продолжительности жизни.
• 47,XXX – Трисомия Х-хромосомы. Трисомия происходит с частотой 1:1000. При этой трисомии выживаемость у плода очень хорошая, примерно 99%. Фенотипические признаки могут вовсе отсутствовать, а общая продолжительность жизни сравнима с общими показателями в популяции.
• 48,XXYYсиндром считается одним из вариантов Синдрома Клайнфельтера и происходит примерно 1:18000-40000 случаев. Выживаемость у плода также очень высокая, примерно 99%, а общая продолжительность жизни равна средней.

Интеллект и гены

То, как эти анеуплоидии проявляются во внешности, а также какие проблемы со здоровьем несут, вы и без меня посмотрите по ссылкам, а я бы хотела затронуть тему интеллекта при этих синдромах. Сразу скажу, что мы сконцентрируемся лишь на малом количестве научных данных и поговорим только о половых хромосомах, в основном об Х-хромосоме.

В ходе эволюции Х-хромосома стала играть важную роль в формировании половых характеристик более 300 миллионов лет назад. С тех пор она накопила непропорционально большое количество генов, связанных с такими функциями в организме как социальное поведение, формирование речи, эмоциональная регуляция. По данным на 2016 год (Ensemblrelease84, March2016), Х-хромосома содержит в себе 824 кодирующих гена, а это приблизительно 4% от всех генов человека. Для сравнения Y-хромосома насчитывает всего 72 гена. Из 824 генов на Х-хромосоме, 502 гена (22,3%) связывают с развитием интеллекта человека. А вот Y-хромосома такими связями пока похвастаться не может. Но при этом, Y-хромосома играет важнейшую роль в формировании мозга, а сама пара Х-Y критически важна для поддержания нормальной регуляции всего остального генома.

Когнитивные способности при различных анеуплоидиях половых хромосом могут сильно варьироваться. От вполне средних показателей, как, например, при синдроме Тернера, до значительных отклонений при XXYYсиндроме. В зависимости от комбинаций половых хромосом, синдромы оказывают различное влияние на вербальные и невербальные навыки. Тот факт, что в поведенческих и когнитивных признаках формируются определенные и специфические отклонения, связанные с каждой анеуплоидией, может дать представление о роли X- (и Y-) связанных генов в различных аспектах интеллектуального развития. Около 20 лет назад считалось, что чем больше копий Х-хромосомы присутствует в клетке, тем сильнее будут проявляться интеллектуальные отклонения, однако на сегодняшний день считается, что такая точка зрения должна быть интерпретирована с большой осторожностью. Например, ХХYYмужчины обычно имеют меньший уровень IQ, чем XXXженщины, т.е. уровень IQ не может быть полностью предсказан исходя из количества Х-хромосом. Что касается Y-хромосомы, то недавние исследования показывают, что эта хромосома нужна для формирования мозга независимо от генов Х-хромосомы, и компенсирует функции генов, которые не проявляют себя на Х-хромосоме. У женщин, естественно, мозг тоже формируется, но чуть-чуть по иной, не менее интересной схеме. Но это, как говорится, совсем другая история.

Еще одна причина того, почему мы знаем так мало об этих синдромах, кроется в проблеме диагностики. Даже при условии, что известно, что синдромы происходят с примерной частотой 1 на 1000 человек, на сегодняшний день мы можем с уверенностью говорить только о 10% точно диагностированных случаев. Бывает и так, что синдром проявляется настолько слабо, что человек и не подозревает о его существовании, и о своих генетических отклонениях человек узнает, только когда начинаются проблемы, например, с деторождением.

Я оставлю здесь табличку, в которой вы можете сравнить средний уровень интеллекта среди синдромов. Нормальный или средний уровень: 90-110, высокий интеллект: 110-120, очень высокий интеллект: 120-140, гениальность: 140-…

Вообще, уровень интеллекта очень индивидуален даже среди людей с синдромами и стоит помнить, что это тот признак, который не определяется одной лишь генетикой. Есть множество факторов, которые влияют на уровень интеллекта при хромосомальных анеуплоидиях. Среди них больше всего выделяют такие как генетическая составляющая вне половых хромосом, социо-экономический статус семьи, а также возраст, в котором был поставлен диагноз. Если говорить о возрасте, в котором был поставлен диагноз, то для синдрома XXY известно, что средний уровень IQ у детей, у которых диагноз был определен в пренатальном периоде (до родов), выше (до 17 пунктов разницы), чем у детей, которых диагностировали в детстве. Причины такой разницы до сих пор не выявлены, разница зафиксирована множеством систематических исследований. Однако и тут мы можем иметь дело с искажением данных, так как постановка пренатального диагноза XYY происходит пока что случайно, так как далеко не все пары делают НИПТ диагностику. А вот в сравнение к ним попадают только те дети, чей диагноз был определен в позднем детстве из-за уже имеющихся проблем с когнитивными навыками или поведением.

Тема развития интеллекта при различных синдромах исследуется очень активно, но на сегодняшний день все равно известно очень мало. Например, как все-таки половые хромосомы формируют развитие человеческого организма, или как они формируют психику человека? Как всегда, если вам вообще интересна тема развития интеллекта и связи с генетикой, то дайте знать редактору или мне. Там есть над чем порассуждать, и о чем побеседовать.

В этой статье я описала лишь маленькую часть синдромов, на которые производится тестирование. В следующей статье мы продолжим цикл, а также поговорим о моем любимом импринтинге (Синдром Ангельмана и Прадера-Вилли), которому посвящена моя докторская. Я расскажу, зачем нужно тестировать на такого рода явления, и как проявляются заболевания. Это очень интересно, я вам обещаю 😊